1998年，拍摄电视剧《山凹》，饰演农村青年大龙，这是他首部电视剧。2001年，在都市爱情剧《不觉流水年长》和《堆积情感》中负责音乐制作部分。2002年，参演警匪剧《蓝色较量》，饰演小混混”金鱼“并负责音乐制作部分。

吴秀波2003年，首次出演男主角，在陈应歧执导的公安题材推理电视剧《立案侦查》中饰演重案组警官雷鸣；同年，参演都市题材电视剧《天堂鸟》并负责音乐制作部分；11月，以主演、监制和音乐编辑的多重身份参加《非常道》的制作，饰演涉黑商人吕天卓。

2004年，与牛莉、侯天来合作主演张晓春、付永强执导的警匪剧《阳光下的冰器》，饰演为爱复仇的杀手郭飞；3月，主演谷锦云执导的警匪剧《捕蛇行动》，饰演边防武警杨滔；7月，主演由王振杰执导的剧情片《怒江魂》，饰演傈僳族青年普腊玛；11月，主演根据《英雄虎胆》改编的近代剧《新英雄虎胆》，饰演打入敌人内部的我军侦察员郑昊天。

2005年1月，制作并主演徐宗政执导的都市剧《离婚进行时》，饰演小男人王伟；2月，主演张晓光执导的年代剧《玉碎》，饰演日本军人小野一郎；9月，主演并监制由杨文军执导的律师题材剧《道可道》，饰演律师罗伊，12月，在李路执导的警匪剧《29天半》担任主演和音乐编辑，饰演商人潘亚石；

2006年，主演警匪剧《追查到底》，饰演黑道商人钱海洋；11月，主演孙周执导的都市爱情剧《相思树》，与孙淳、陈数合作，饰演善良隐忍的餐馆老板康凯。

2007年6月，主演杨文军执导的年代剧《兄弟门》，饰演上海滩大亨金山[11]；9月，主演都市商战剧《义本同心》，饰演反派商人尚飞；11月，主演郭方宏、付永强执导的都市爱情剧《温柔的背后》的其中一个单元剧，饰演银行行长江成云。同年，参演孙淳、剧雪主演的年代剧《咫尺天涯》，饰演黑帮头目刘金。

2008年5月，与刘蓓合作主演马进执导的都市言情剧《嫁衣》，饰演小偷焦阳；9月，主演谍战剧《剑谍》，他饰演抗战时期我党的双面间谍方滔，该剧获得北京电视台2009年年度“最佳收视贡献奖”。他凭借该剧获得了东方卫视、江苏卫视和南方电视台的最佳男演员、最受观众喜爱男演员以及年度最具人气男演员等奖项。11月，主演家庭伦理剧《昏迷不醒》，饰演电台主持人丁绍峰。

2009年1月，与贾静雯合作主演家庭情感剧《大爱无敌》，饰演痴情的富家子谢永康。4月，主演毛卫宁执导的年代剧《上海上海》，饰演以杜月笙为原型的上海滩大亨顾业成。9月，主演刘江执导的谍战剧《黎明之前》，饰演地下党员刘新杰。凭借《黎明之前》，他获得中国电视金鹰奖最佳表演艺术男演员奖和最受观众喜爱男演员奖、华鼎奖最佳男主角奖、上海电视节最具人气男演员奖等多个奖项。

2011年3月，主演陈嘉上执导的古装武侠电影《四大名捕》，饰演富商“财神”安世耿；7月，主演杨阳执导的医疗题材剧《心术》，饰演仁心仁术的医生霍思邈；10月，主演闫建刚执导的古装历史剧《赵氏孤儿案》，饰演程婴，凭借此剧在第二届中国电视剧导演工作委员会年度表彰盛典获得最佳男主角奖。

2012年7月，与陶虹、姜武等合作主演年代传奇剧《乱世书香》，饰演民国学者徐书白，客串电影《四大名捕》第二部和第三部，继续饰演安世耿。

2013年，与汤唯合作主演薛晓路执导的爱情片《北京遇上西雅图》上映，电影票房破5亿，刷新国产爱情片票房纪录，他凭借此片获得第32届大众电影百花奖和第21届北京大学生电影节最佳男演员提名。4月，客串黄晓明、林心如主演的古装剧《精忠岳飞》，他饰演宋朝名将高宠。7月，主演张永新执导的农村题材剧《马向阳下乡记》，饰演大槐树村第一书记马向阳。该剧获得第30届中国电视剧飞天奖优秀电视剧奖、第28届中国电视金鹰奖优秀电视剧奖和第14届精神文明建设“五个一工程”优秀作品奖。

2014年，与姚晨合作主演杨文军执导的都市生活剧《离婚律师》播出，首轮上星播出期间稳居收视冠军宝座，该剧2014年的视频网站播放量突破22亿，凭借腾讯独播便进入2014年度艺恩ETVT电视剧网络播放量TOP10，是TOP10中唯一的独播剧集。同年，主演音乐电视剧《我的青春高八度》。同年凭借电视剧《赵氏孤儿案》获得第42届国际艾美奖最佳男演员奖提名。

吴秀波写真(16)2015年3月21日，担任东方卫视的中国首档明星喜剧竞赛真人秀《欢乐喜剧人》第一季节目主持人。2015年12月28日，凭《马向阳下乡记》和《赵氏孤儿案》两部剧获得第30届中国电视剧飞天奖优秀男演员奖提名。同年，与薛晓路、汤唯再次合作，主演电影《北西》的姐妹篇《北京遇上西雅图之不二情书》，该片国内票房达7.9亿，刷新国产爱情片票房纪录。

2016年8月，担任浙江卫视的原创喜剧竞演综艺节目《喜剧总动员》的队长一职，该节目每期的收视率都为周六晚间省级卫视所有综艺节目CSM52收视率排名第一。同年，客串出演李晨执导的空军题材电影《空天猎》。

2017年6月22日，其领衔主演的古装历史题材剧《大军师司马懿之军师联盟》播出，他在剧中饰演汉魏时期的政治家、军事家司马懿，同时还担任该剧的戏剧监制。该剧获得第31届电视剧飞天奖优秀电视剧奖和包括优秀男演员奖在内的4项提名。8月，参加湖南卫视原创女性深度文化体验节目《我们来了》第二季，与汪涵一同担任队长。12月，《军师联盟》的下部《虎啸龙吟》播出。

2018年1月，担任浙江卫视演技竞演类励志综艺《演员的诞生》决战评判官；同年5月，参加北京卫视大型明星跨界音乐真人秀节目《跨界歌王第三季》担任首发演唱嘉宾。8月11日，参与录制综艺节目《我就是演员》。8月15日，入围第29届中国电视金鹰奖观众喜爱的电视剧男女演员奖。8月31日，参加综艺节目《幻乐之城》。9月8日，参演的综艺节目《我就是演员》在浙江卫视播出。10月14日，凭借《虎啸龙吟》获第二届中国银川互联网电影节金杞奖互联网网络剧单元最佳男演员奖。

2019年，参演的电视剧《深渊行者》播出。1月10日，参演的电视剧《天衣无缝》播出，在剧中饰演赵主编。同年，参演的电影《情圣2》在中国大陆上映，在剧中饰演肖遥。

1、1998年，拍摄电视剧《山凹》，饰演农村青年大龙，这是他首部电视剧。2001年，在都市爱情剧《不觉流水年长》和《堆积情感》中负责音乐制作部分。2002年，参演警匪剧《蓝色较量》，饰演小混混“金鱼”并负责音乐制作部分。

2、2003年，首次出演男主角，在陈应歧执导的公安题材推理电视剧《立案侦查》中饰演重案组警官雷鸣；同年，参演都市题材电视剧《天堂鸟》并负责音乐制作部分。

3、2004年，与牛莉、侯天来合作主演张晓春、付永强执导的警匪剧《阳光下的冰器》，饰演为爱复仇的杀手郭飞；3月，主演谷锦云执导的警匪剧《捕蛇行动》，饰演边防武警杨滔；7月，主演由王振杰执导的剧情片《怒江魂》，饰演傈僳族青年普腊玛；11月，主演根据《英雄虎胆》改编的近代剧《新英雄虎胆》，饰演打入敌人内部的我军侦察员郑昊天。

4、2005年1月，制作并主演徐宗政执导的都市剧《离婚进行时》，饰演小男人王伟；2月，主演张晓光执导的年代剧《玉碎》，饰演日本军人小野一郎；9月，主演并监制由杨文军执导的律师题材剧《道可道》，饰演律师罗伊，12月，在李路执导的警匪剧《29天半》担任主演和音乐编辑，饰演商人潘亚石；

5、2006年，主演警匪剧《追查到底》，饰演黑道商人钱海洋；11月，主演孙周执导的都市爱情剧《相思树》，与孙淳、陈数合作，饰演善良隐忍的餐馆老板康凯。

6、2007年6月，主演杨文军执导的年代剧《兄弟门》，饰演上海滩大亨金山；9月，主演都市商战剧《义本同心》，饰演反派商人尚飞；11月，主演郭方宏、付永强执导的都市爱情剧《温柔的背后》的其中一个单元剧，饰演银行行长江成云。同年，参演孙淳、剧雪主演的年代剧《咫尺天涯》，饰演黑帮头目刘金。

7、2008年5月，与刘蓓合作主演马进执导的都市言情剧《嫁衣》，饰演小偷焦阳[20]；9月，主演谍战剧《剑谍》，他饰演抗战时期我党的双面间谍方滔，该剧获得北京电视台2009年年度“最佳收视贡献奖”。他凭借该剧获得了东方卫视、江苏卫视和南方电视台的最佳男演员、最受观众喜爱男演员以及年度最具人气男演员等奖项。11月，主演家庭伦理剧《昏迷不醒》，饰演电台主持人丁绍峰。

8、2009年1月，与贾静雯合作主演家庭情感剧《大爱无敌》，饰演痴情的富家子谢永康。4月，主演毛卫宁执导的年代剧《上海上海》，饰演以杜月笙为原型的上海滩大亨顾业成。9月，主演刘江执导的谍战剧《黎明之前》，饰演地下党员刘新杰。

9、2010年1月，主演谍战剧《追捕》，饰演我党叛徒刘天舒；2月，参演抗战题材电视剧《雪豹》，饰演国民党高官徐博文；参演杨文军执导的都市情感剧《老马家的幸福往事》，饰演上海商人黄爱国；6月，参演杨文军执导的谍战剧《青盲》，饰演特务头子灰先生；8月，主演并参与监制刘惠宁执导的都市情感剧《请你原谅我》，饰演返城知青徐天。

10、2011年7月，主演杨阳执导的医疗题材剧《心术》，饰演仁心仁术的医生霍思邈；10月，主演闫建刚执导的古装历史剧《赵氏孤儿案》，饰演程婴。

11、2012年7月，与陶虹、姜武等合作主演年代传奇剧《乱世书香》，饰演民国学者徐书白。

12、2013年4月，客串黄晓明、林心如主演的古装剧《精忠岳飞》，他饰演宋朝名将高宠。7月，主演张永新执导的农村题材剧《马向阳下乡记》，饰演大槐树村第一书记马向阳。

13、2014年，与姚晨合作主演杨文军执导的都市生活剧《离婚律师》播出，首轮上星播出期间稳居收视冠军宝座，该剧2014年的视频网站播放量突破22亿，凭借腾讯独播便进入2014年度艺恩ETVT电视剧网络播放量TOP10，是TOP10中唯一的独播剧集。同年，主演音乐电视剧《我的青春高八度》。同年凭借电视剧《赵氏孤儿案》获得第42届国际艾美奖最佳男演员奖提名。

14、2015年12月28日，凭《马向阳下乡记》和《赵氏孤儿案》两部剧获得第30届中国电视剧飞天奖优秀男演员奖提名。

15、2016年2月，担任监制和主演的古装历史题材剧《大军师司马懿之军师联盟》开机，他在剧中饰演汉魏时期的政治家、军事家司马懿。

16、2017年、11月，主演刘进执导的都市题材剧《渴望生活》，饰演男主角江年华。